近日，理學院青年教師趙春陽在Nature Communications發表了一篇關于鈀催化脫氫合成α,β-不飽和亞胺的論文。該策略具有良好的收率和優異的立體選擇性，反應原位生成亞胺中間體，隨后在鈀催化劑作用下發生快速脫氫過程；這樣有效避免了脂肪族亞胺中間體的過渡積累。值得注意的是，通過氟化和脫氫反應相結合的兩步策略，可以從簡單脂肪族胺出發，快速構建多官能化的α,β-不飽和亞胺。

鈀催化脫氫合成α,β-不飽和亞胺

在過去的幾十年間，人們通過與吸電子基團直接相連的C(sp³)-H脫氫反應，以原子經濟的方式合成了一系列相應的α,β-不飽和結構。這些結構片段中包含極化雙鍵、吸電子基團和潛在的烯丙基C-H鍵等多個反應位點，容易發生1,2-加成、1,4-加成、周環反應和Aldol反應等轉化，是一類極具潛力的合成子。脂肪族醛/酮，以及酸性較弱的腈、酯、酰胺和羧酸的脫氫反應均已取得了較大進展；相對應的，脂肪族亞胺的脫氫反應尚未被開發出來，主要原因在于脂肪族亞胺化合物自身容易水解或者二聚。盡管通過α,β-不飽和醛與胺類化合物的縮合也可以獲得α,β-不飽和亞胺，但是該類方法需要較為復雜的前體和多步轉化；同時結合α,β-不飽和亞胺在許多C-C/N成鍵反應中的廣泛應用，尋找有效合成結構多樣α,β-不飽和亞胺的方法是一項非常有意義的研究。

含氮化合物的脫氫反應一直受到化學家的廣泛關注。胺/酰胺的化學計量和催化量的脫氫反應已經被報道，在溫和的反應條件下生成芳基亞胺或烯基酰胺，然而，這些化合物不能發生進一步的脫氫反應。同時，含氮化合物脫氫形成的脂肪族亞胺也可以作為胺/酰胺化合物α-官能化的中間體，但是還沒有報道實現進一步脫氫。與此同時，環狀含氮化合物的連續脫氫合成氮雜芳環化合物是有報道的，芳構化為脫氫反應的連續進行提供了額外動力。這些文獻從理論上提出了鏈狀脂肪族亞胺α,β-脫氫的可能性，但也表明了由于缺乏芳構化作為額外驅動力而帶來的挑戰。

不飽和化合物的脫氫策略

首先，作者使用N-氟磺酰胺1作為模型底物探索了催化體系的最優反應條件，最終發現在催化量的醋酸鈀和雙齒膦配體DPEPhos作用下，苯醌作為氧化劑，醋酸作為添加劑，70°C反應下15分鐘，以優異的收率得到相應的α,β-不飽和亞胺2。該實驗操作簡單、條件溫和，甚至可以暴露在空氣中進行。反應中，除了鈀催化劑和配體的關鍵影響之外，氧化劑苯醌的選擇對于提高產率也是非常重要，這是因為N-氟磺酰胺自身也能夠充當氧化劑，從而造成不必要的消耗。

最優反應條件的篩選

在得到最優的反應條件后，作者對底物范圍進行了探索。具有環狀或鏈狀烷基的N-氟磺酰胺均能以中等至較好的產率轉化為相應的α,β-不飽和亞胺。反應可以兼容各種官能團，包括不飽和碳碳鍵、酯、酰胺、烷基醚、硅基醚和鹵素原子等，為后續進一步的合成轉化提供了把手。該反應還可以在羰基存在的情況下選擇性地進行脫氫反應，并沒有觀察到競爭的α,β-不飽和羰基結構。此外，C3處的叔碳中心的位阻對脫氫反應有一定的影響，以中等產率得到α,β-二取代的不飽和亞胺。值得一提的是，仲酰胺衍生的N-氟磺酰胺不能進行脫氫反應，大部分底物被回收。

簡單的N-氟磺酰胺脫氫反應

為了展示該方法在復雜生物活性分子后期修飾中的應用潛力，我們對衍生自天然產物和藥物分子的幾種氮氟底物進行了研究。從結果來看，由石膽酸、亞油酸、酮洛芬、布洛芬、豆甾醇和塞來昔布制備的N-氟磺酰胺都可以順利地進行脫氫反應，以良好產率制備所需的α,β-不飽和亞胺。

復雜生物活性分子衍生的N-氟磺酰胺脫氫反應

所獲得的α,β-不飽和亞胺是多功能合成子，可以衍生化為多種結構的含氮化合物，并且從α,β-不飽和亞胺31出發，經過六步轉化，我們最終合成了天然生物堿(±)-alloyohimbane。充分展示了該方法學的實用性。

不飽和亞胺的衍生化和(±)-allooyohimbane的簡明合成

作者對反應機理進行了詳細的研究，同時與東北師范大學關威教授合作，結合理論計算揭示了一個涉及N-氟磺酰胺的氧化協同消除、互變異構、亞胺的α-金屬化和β-H消除的Pd(0)/Pd(II)催化循環過程。

密度泛函理論計算得出的Pd（0）/Pd（II）催化循環的吉布斯自由能剖面

作者發展了一種鈀催化N-氟磺酰胺脫氫制備α,β-不飽和亞胺的新方法。該反應通過N-氟磺酰胺氧化協同H-F消除過程快速構建亞胺中間體，然后在鈀催化劑和苯醌聯合作用下對所得亞胺中間體進行脫氫，最終得到結構多樣的α,β-不飽和亞胺。反應官能團兼容性較好，甚至包括存在競爭反應的羰基類化合物。克級規模制備，復雜生物活性分子的后期修飾，以及（±）-alloyohimbane的合成，證明該策略在制藥領域有著一定的應用前景。

論文信息：

A facile synthesis of α,β-unsaturated imines via palladium-catalyzed dehydrogenation

Chunyang Zhao ^1,3 , Rongwan Gao ^2,3 , Wenxuan Ma ¹ , Miao Li ¹ , Yifei Li ¹ , Qian Zhang ¹ , Wei Guan ² & Junkai Fu ¹

Nat. Commun. 2024, 15, 4329. DOI: 10.1038/s41467-024-48737-9

作者簡介：

趙春陽，理學博士。主要研究領域為有機合成方法學研究，一直圍繞高效、高選擇性C-C/N鍵構建新方法進行系統研究，發展了多種C-C/N鍵構建新方法并實現了一些重要含氮雜環的構筑。在Nat. Commun.、J. Am. Chem. Soc.、Trends Chem.、Org. lett. 等刊物上發表研究論文10余篇。