近日，理學(xué)院王繼宇教授團(tuán)隊(duì)在國際Top學(xué)術(shù)期刊Organic Letters（中科院一區(qū)，IF = 5.2）上發(fā)表題為《Facile Construction of Benzo[d][1,3]oxazocine: Reductive Radical Dearomatization of N-Alkyl Quinoline Quaternary Ammonium Salts》的研究論文。論文通訊作者為王繼宇教授，成都有機(jī)化學(xué)研究所博士研究生李福裕為論文第一作者，西華大學(xué)為該論文的第一完成單位。

含氮/含氧雜環(huán)化合物在自然界中廣泛存在，特別是含有八元環(huán)的橋環(huán)化合物具有吸引力，因?yàn)檫@些具有類似切割形狀官能團(tuán)的分子最近已成為分子識(shí)中的有用工具。在該家族成員中，苯并噁唑嗪類化合物因其重要的藥物性質(zhì)而受到廣泛關(guān)注，例如鎮(zhèn)痛、抗血栓、抗癌和抗氧化活性。盡管苯并[d][1,3]噁唑嗪類化合物包含存在于天然產(chǎn)物和藥物分子中的四氫喹啉和N,O-縮醛部分，但對(duì)其研究較少。去芳構(gòu)化反應(yīng)是一種有效的從簡單化合物合成復(fù)雜分子的有效手段，比如合成三維結(jié)構(gòu)的碳環(huán)分子。Taheri小組和Mondal小組開發(fā)了N-喹啉鹽與酚類化合物的去芳構(gòu)化反應(yīng)，合成了苯并[d][1,3]噁唑嗪類化合物。然而未見自由基策略合成苯并[d][1,3]噁唑嗪的研究。因此我們發(fā)展了N-烷基喹啉季銨鹽的還原自由基去芳構(gòu)化反應(yīng)，構(gòu)建了結(jié)構(gòu)復(fù)雜的苯并[d][1,3]噁唑嗪。

作者以N-芐基喹啉季銨鹽1a和2-甲基烯丙醇2a作為模板底物，對(duì)催化劑、還原劑、溶劑、溫度、時(shí)間和添加劑等進(jìn)行篩選，得到最優(yōu)條件：在氬氣氛圍下，以乙醇為溶劑，乙酰丙酮鐵為催化劑，苯硅烷為還原劑，磷酸氫二鈉為添加劑，50度油浴下反應(yīng)3小時(shí)，最高91%的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物。作者通過1H NMR，13C NMR，HR-MS、XRD對(duì)化合物3a進(jìn)行了結(jié)構(gòu)鑒定。

該反應(yīng)表現(xiàn)出良好的底物普適性。各種環(huán)狀烯丙醇和具有不同取代基的烯丙醇，包括甲基、甲氧基、萘基、鹵素，以中等到優(yōu)異的收率下得到目標(biāo)化合物（圖1）。該反應(yīng)也兼容不同喹啉季銨鹽。各種取代的喹啉季銨鹽，包括甲基、烯丙基、烷基、鹵素，在中等到優(yōu)異的收率下，生成了不同的苯并[d][1,3]噁唑嗪分子（圖2）。與此同時(shí)，當(dāng)反應(yīng)放大到4 mmol時(shí)，而收率并不下降明顯，證明了該反應(yīng)具有潛在的應(yīng)用前景（3a, 3v, 3aa, 3ai）。

圖1.烯丙醇類底物擴(kuò)展

圖2.喹啉季銨鹽類底物擴(kuò)展

作者進(jìn)行TEMPO捕獲自由基實(shí)驗(yàn)，證明了該反應(yīng)是自由基過程。通過控制實(shí)驗(yàn)證明了反應(yīng)的歷程以及添加劑的加入對(duì)反應(yīng)有促進(jìn)作用（圖3）。

圖3.反應(yīng)機(jī)理研究

最后，作者根據(jù)控制實(shí)驗(yàn)和參考文獻(xiàn)提出了一個(gè)可能的機(jī)理（圖4）。其機(jī)制主要涉及到烷基自由基對(duì)喹啉季銨鹽的親核進(jìn)攻和分子內(nèi)的環(huán)化。

圖4.可能得反應(yīng)機(jī)理

綜上，作者開發(fā)了N-烷基喹啉季銨鹽的還原自由基去芳構(gòu)化反應(yīng)，以中等到優(yōu)異的收率合成了結(jié)構(gòu)復(fù)雜的多取代苯并[d][1,3]噁唑嗪。機(jī)理研究表明，烯丙醇在還原自由基的條件下可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥榛杂苫榛杂苫l(fā)生對(duì)N-烷基喹啉季銨鹽C4位的親核進(jìn)攻，再進(jìn)行分子內(nèi)的環(huán)化生成目標(biāo)產(chǎn)物。該方法不僅能得到一系列新穎的多取代苯并[d][1,3]噁唑嗪，還可以構(gòu)建螺環(huán)苯并[d][1,3]噁唑嗪，為合成苯并[d][1,3]噁唑嗪提供了一種新的策略。

文章鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.orglett.3c04243

該項(xiàng)研究得到四川省科學(xué)技術(shù)項(xiàng)目（no. 2023NSFSC1977）、西華大學(xué)人才引進(jìn)項(xiàng)目的資金支持。

王繼宇教授：西華大學(xué)理學(xué)院化學(xué)系教師，中國科學(xué)院大學(xué)有機(jī)化學(xué)博士，碩士生導(dǎo)師，四川省海外高層次留學(xué)人才、四川省專家服務(wù)團(tuán)專家、成都市特聘專家。2013年至2014年在美國科羅拉多州立大學(xué)化學(xué)系博士后，師從美國Cope獎(jiǎng)獲得者Robert M. Williams從事天然產(chǎn)物全合成工作。目前，主要從事通過自由基構(gòu)建碳碳鍵和碳雜鍵、綠色合成化學(xué)及有機(jī)功能分子的設(shè)計(jì)與性能研究、兩親性分子的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)與性能研究等方面的研究工作。近年來，以項(xiàng)目負(fù)責(zé)人的身份完成縱橫向合作項(xiàng)目總金額超1000萬元。在Organic Letters、Chemical Communication、Organic Chemistry Frontiers、Advanced Synthesis & Catalysis、Journal of Organic Chemistry、Organic & Biomolecular Chemistry等國際國內(nèi)期刊發(fā)表文章近50篇，申請中國發(fā)明專利30余項(xiàng)，授權(quán)中國發(fā)明專利15項(xiàng)，已培養(yǎng)畢業(yè)有機(jī)化學(xué)專業(yè)博士研究生6人，碩士研究生6人，目前在讀碩士研究生3人。