“一次實(shí)驗(yàn)不成功就兩次，一年得不到結(jié)果就做兩年。做科研就是要堅(jiān)持，耐得住寂寞、守得住初心。”在得知自己與北京大學(xué)藥學(xué)院黃卓教授團(tuán)隊(duì)的合作論文《Termination of convulsion seizures by destabilizing and perturbing seizure memory engrams》文章在Science Advances雜志（IF=14.57）發(fā)表后，作為第一作者的大健康管理學(xué)院青年教師賴世榮博士這樣說。
文章截圖
該研究通過構(gòu)建全新感覺誘發(fā)癲癇動(dòng)物模型，實(shí)現(xiàn)了海馬腦區(qū)的“癲癇記憶”印跡細(xì)胞標(biāo)記與操縱，解析了“癲癇記憶”再鞏固過程的分子機(jī)制，證明了“癲癇記憶”存在與學(xué)習(xí)記憶過程類似的再鞏固過程，mTOR、ERK和BDNF通路參與其中，并通過抑制再鞏固過程顯著減弱了動(dòng)物癲癇發(fā)作；此外，該研究還實(shí)現(xiàn)了臨床轉(zhuǎn)化，在難治性癲癇病人中使用mTOR通路抑制劑依維莫司可顯著減輕癲癇的癥狀。該項(xiàng)研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金（31871083）、四川省自然科學(xué)基金（2023NSFSC1572）、西華大學(xué)人才引進(jìn)項(xiàng)目的支持（RZ2100002825）。“這項(xiàng)研究提出的‘癲癇記憶’研究思路是對(duì)傳統(tǒng)癲癇理論的系統(tǒng)性豐富，所提出的癲癇發(fā)病機(jī)制解釋與干預(yù)再鞏固過程的治療策略，有望成為治療難治性癲癇的突破口，引領(lǐng)癲癇研究的新方向。”賴世榮說。
賴世榮老師（右二）和學(xué)生在一起
“不斷嘗試 辦法總比困難多”
“癲癇，就是我們俗稱的羊癲瘋。近半個(gè)世紀(jì)，癲癇的主流研究方向是神經(jīng)系統(tǒng)的興奮和抑制失衡，角度有限，研究也逐步進(jìn)入了瓶頸期，沒有新的突破。”賴世榮說。早期有研究者提出，癲癇可能是一種“記憶”，因?yàn)樗鼤?huì)被不停“喚醒”。有研究者用計(jì)算機(jī)進(jìn)行模擬，懷疑癲癇和記憶有很大程度的相關(guān)性和相似性。但幾十年過去，因?yàn)楝F(xiàn)有設(shè)備和技術(shù)的局限，這樣的研究還是停留在假設(shè)層面。
賴世榮在與臨床一線大夫交流后，了解到臨床上的一些癲癇患者在特定的場(chǎng)景下突然病情發(fā)作，例如KTV里動(dòng)感十足的音樂，或是某種氣味，都有可能成為病情發(fā)作的誘因。帶著懷疑，賴世榮和團(tuán)隊(duì)成員翻閱了大量資料，發(fā)現(xiàn)有一種癲癇叫做“反射性癲癇”，即每次受到某種刺激就會(huì)誘發(fā)病情，“就好像某種記憶存在在患者大腦中，當(dāng)誘因出現(xiàn)時(shí)患者會(huì)再次發(fā)病。因此我們猜測(cè)，癲癇可能是一種記憶，會(huì)被其他與該記憶關(guān)聯(lián)的因素喚醒。”賴世榮說。順著這個(gè)研究方向，賴世榮著手準(zhǔn)備科研工作。
實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)截圖
此時(shí)的她，面臨的是艱巨的挑戰(zhàn)，研究方向一片空白，業(yè)界多為猜測(cè)，沒有實(shí)證結(jié)果，她只能一步一步摸索著做起。科研者猶如登山者，在攀登的途中必然會(huì)有不少艱難險(xiǎn)阻。賴世榮始終堅(jiān)信付出不亞于任何人的努力，一定會(huì)有好的結(jié)果，這樣樂觀的精神和向上的態(tài)度，讓賴世榮在面對(duì)大多數(shù)困難時(shí)都能泰然處之。“我會(huì)不斷嘗試各種解決方法，辦法總比困難多。”她說。由于研究課題較新，再加上資源有限，設(shè)備和技術(shù)問題依舊是一個(gè)坎。文章投出去后，根據(jù)審稿人的修改意見，要進(jìn)行一個(gè)大的補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)，修改時(shí)間僅有6周。這段時(shí)間里，賴世榮不僅要在西華繼續(xù)完成實(shí)驗(yàn)，還需要每周末飛到北京完成補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)。“實(shí)驗(yàn)過程中需要一種電刺激設(shè)備，一般公司即使有現(xiàn)貨也需要兩個(gè)月的貨期，但我們沒有那么多時(shí)間。”賴世榮說。為了把握此次機(jī)會(huì)，她找到了北京師范大學(xué)認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)與學(xué)習(xí)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，對(duì)方對(duì)研究十分支持，熬了幾個(gè)通宵為賴世榮定制了一套實(shí)驗(yàn)設(shè)備，為她節(jié)省了大部分時(shí)間。
“都到這一步了，就是要把這種機(jī)制找出來。失敗也不怕，沒什么大不了。”樂觀的賴世榮秉持著這樣的信念，終于，文章被刊登在Science Advances雜志。賴世榮及合作者團(tuán)隊(duì)從新的角度出發(fā)，從記憶范式去解釋癲癇，創(chuàng)造了研究癲癇的新模型，填補(bǔ)了國(guó)際研究的空白。“以往的研究大多從神經(jīng)環(huán)路興奮性的角度來研究，而我們從癲癇記憶的方向找到了突破口，這在全球范圍來講，都是一項(xiàng)創(chuàng)新性的探索。”她說。
實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)截圖
該研究第一時(shí)間獲得專家點(diǎn)評(píng)，張禮和（中國(guó)科學(xué)院院士、北京大學(xué)藥學(xué)院教授、天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室學(xué)術(shù)委員會(huì)名譽(yù)主任）說：“這一研究不僅為癲癇治療領(lǐng)域帶來了新的突破，也為其他神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的臨床治療提供了新的啟示和借鑒。”高天明（中國(guó)工程院院士，南方醫(yī)科大學(xué)教授，粵港澳大灣區(qū)腦科學(xué)與類腦研究中心主任）表示：“這一研究首次證實(shí)了早期研究者提出的‘癲癇記憶’痕跡細(xì)胞理論，在理論層面拓寬了我們對(duì)病理性記憶機(jī)制的認(rèn)識(shí)，為癲癇的發(fā)病機(jī)制研究提供了新的思路，并為病理性記憶相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供了一種潛在的精準(zhǔn)干預(yù)策略。”
“我們的研究中包含了大量臨床數(shù)據(jù)，后面也會(huì)根據(jù)實(shí)際需要進(jìn)行科研成果轉(zhuǎn)化，比如說根據(jù)靶點(diǎn)進(jìn)行藥物研發(fā)，希望能對(duì)癲癇的治療貢獻(xiàn)力量。”賴世榮從新的角度出發(fā)，從記憶范式去解釋癲癇，創(chuàng)造了研究癲癇的新模型，填補(bǔ)了國(guó)際研究的空白。
“自己要有硬本事 還要多參加學(xué)術(shù)交流”
對(duì)于研究方向的選定，賴世榮說：“世界上有這么多癲癇患者和患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的人，我們?nèi)绾尾拍芨行У貛椭麄儯侩y道你不好奇嗎？”在好奇心驅(qū)動(dòng)下，她在自己的領(lǐng)域深入耕耘，越來越想探究這個(gè)領(lǐng)域更多的可能性。在這樣的初心下，賴世榮關(guān)于記憶細(xì)胞的研究持續(xù)了6年，即使是在北京大學(xué)讀博、美國(guó)普渡大學(xué)讀博士后期間，相關(guān)研究都在一直開展。“生命科學(xué)的研究是漫長(zhǎng)的，不堅(jiān)持做下去，很難看得到成果。就拿我們做實(shí)驗(yàn)來說，一個(gè)小小的實(shí)驗(yàn)可能需要一周才能出數(shù)據(jù)，更不要提最終的實(shí)驗(yàn)成果了。我想在這個(gè)領(lǐng)域做出點(diǎn)成績(jī)出來。”她說。
“這場(chǎng)馬拉松，如果沒有堅(jiān)持，跑不到終點(diǎn)。”在賴世榮看來，長(zhǎng)達(dá)6年的研究，離不開科研工作者對(duì)一個(gè)方向的專注和堅(jiān)持。為了完成實(shí)驗(yàn)，賴世榮常常在實(shí)驗(yàn)室一待就是一整天。“做研究，需要長(zhǎng)期泡在實(shí)驗(yàn)室，還要學(xué)會(huì)有針對(duì)性做科研，把力量聚焦在一個(gè)突破口上，一定會(huì)有意想不到的新發(fā)現(xiàn)。”她說。
賴世榮博士在實(shí)驗(yàn)室
研究過程中，她的導(dǎo)師及同門起到了十分關(guān)鍵的作用。“科研成果的取得，需要各方面支持，切忌閉門造車。”賴世榮說，“個(gè)人所在的領(lǐng)域很狹窄，掌握的技術(shù)、思考的維度都有限，不同的思維碰撞往往會(huì)產(chǎn)生新的火花。”合作無疑是科研中最重要的一環(huán)，如何尋找合適的合作者，賴世榮提出了兩點(diǎn)：一是要自己有硬本事，二是要多進(jìn)行學(xué)術(shù)交流。
賴世榮學(xué)習(xí)電生理十年，掌握了熟練的電生理技術(shù)，她把這個(gè)技術(shù)描述為“普遍運(yùn)用而又具有很高的門檻”，讓她更容易被業(yè)界認(rèn)可。她的動(dòng)手能力特別強(qiáng)，自造了很多實(shí)驗(yàn)設(shè)備。例如，在做實(shí)驗(yàn)時(shí)需要插電極，這個(gè)電極便是賴世榮自己焊出來的。她還將這門手藝教給了學(xué)生，其中一個(gè)同學(xué)說：“在賴?yán)蠋煹膸椭拢易铋_始一小時(shí)只能焊一個(gè)電極，現(xiàn)在能焊五六個(gè)了。”科研之余，賴世榮不斷閱讀文獻(xiàn)，了解領(lǐng)域內(nèi)的主流觀點(diǎn)，關(guān)注領(lǐng)域內(nèi)前沿信息，尋找新的突破口。“多去看頂尖期刊的論文，這樣才知道其稿件的收錄標(biāo)準(zhǔn)。例如，別人的文章有10張圖，但你的只有5張圖，你可以反思為什么數(shù)據(jù)圖不夠豐富，從而有針對(duì)性進(jìn)行改進(jìn)。”她說。
賴世榮博士在實(shí)驗(yàn)室
賴世榮認(rèn)為，作為青年科研工作者，一定要多參加學(xué)術(shù)會(huì)議。“通過學(xué)術(shù)交流，了解其他研究者都在做什么，哪些是當(dāng)前的瓶頸，只有多交流才會(huì)產(chǎn)生新的研究思路。”在參加學(xué)術(shù)會(huì)議的過程中，賴世榮不僅認(rèn)識(shí)了更多相關(guān)領(lǐng)域的科研人員，還認(rèn)識(shí)了自己在美國(guó)的博士后導(dǎo)師，“他對(duì)我的研究領(lǐng)域很感興趣，也很認(rèn)可我的研究。當(dāng)自己有了硬實(shí)力，又有人脈資源提供其他技術(shù)支持，研究的阻力便會(huì)大大減少。”她說。
“把原理應(yīng)用到不同研究中去”
作為一名教師，學(xué)生們眼中的賴世榮是耐心、負(fù)責(zé)、樂觀的。她會(huì)將自己的科研經(jīng)歷融入教學(xué)，在專業(yè)課上給學(xué)生科普許多科研中的事情。精彩的經(jīng)歷深深吸引了不少同學(xué)，其中一名同學(xué)叫伍情，是大健康管理學(xué)院衛(wèi)生檢驗(yàn)與檢疫專業(yè)2021級(jí)本科生。“我在課后找到賴?yán)蠋煟瑔査欠裼邢嚓P(guān)項(xiàng)目可以讓本科生也參與進(jìn)來。”伍情說。一次主動(dòng)詢問，讓伍情獲得了自己的學(xué)習(xí)方向。賴世榮很鼓勵(lì)學(xué)生加入她的科研團(tuán)隊(duì)，在她的指導(dǎo)下，伍情加入了癲癇記憶細(xì)胞模型的研究課題中，并利用假期和課余時(shí)間查閱大量文獻(xiàn)，積極與專業(yè)老師交流，完善實(shí)驗(yàn)，為論文的發(fā)表貢獻(xiàn)了自己力所能及的力量。
大健康管理學(xué)院衛(wèi)生檢驗(yàn)與檢疫專業(yè)2021級(jí)本科生伍情
在參與實(shí)驗(yàn)的過程中，賴世榮的一句話讓伍情印象深刻：“不管做什么事，有沒有興趣，先去做五分鐘，五分鐘過后，你再判斷自己要不要繼續(xù)做。如果想做，那就繼續(xù)做，即使不想做，你也比別人多這五分鐘的經(jīng)驗(yàn)。‘先做五分鐘’也是避免拖延和懶散的絕佳方法。”這句話激勵(lì)著實(shí)驗(yàn)室里的學(xué)生們勇于嘗試，主動(dòng)開發(fā)自己的愛好與特長(zhǎng)。她樂觀的人格魅力也為學(xué)生做出了榜樣，學(xué)院有幾位本科生在她的帶領(lǐng)下走上了深耕于科研的道路，也為未來的深造打下了基礎(chǔ)。伍情說：“賴?yán)蠋燉r少有愁眉苦臉的時(shí)候，她就像小太陽一樣照耀著我們。只要有她在，你就覺得，你一定能行。”
賴世榮博士和學(xué)生在實(shí)驗(yàn)室
作為青年教師，賴世榮始終堅(jiān)信：“堅(jiān)持+努力，就會(huì)有好的結(jié)果。”未來，賴世榮依舊想對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)各方面進(jìn)行進(jìn)一步研究，為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究輸出著自己的力量。她說：“大健康管理中有一個(gè)很重要的部分，叫做慢病管理。除了癲癇，阿爾茲海默癥、肌萎縮側(cè)索硬化癥、亨廷頓病、帕金森病、多發(fā)性硬化癥等都是困擾人類已久的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，我們可以把原理應(yīng)用到不同研究中去，希望我們的研究能為這些疾病的治療帶來新的思路。”
“現(xiàn)有的技術(shù)只能讓我們標(biāo)記出記憶細(xì)胞，但無法在它的基礎(chǔ)上進(jìn)行其他深入的研究。我們會(huì)繼續(xù)鉆研，希望未來獲得更多成果，讓它們發(fā)揮獨(dú)特的功能，造福更多人類。”她說。面對(duì)未知的挑戰(zhàn)，她將繼續(xù)用執(zhí)著和勇氣，扎根在生命科學(xué)領(lǐng)域發(fā)光發(fā)熱，不斷攀登新的高峰。
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